LBV114U-GENEL MİKROBİYOLOJİ
Ünite 6: İmmünoloji
Giriş
Çok hücreli canlılar patojenlerle çevrilidir ve onlara karşı koymak için, topluca bağışıklık sistemi olarak adlandırılan bir dizi savunma sistemi geliştirilmiştir. Bağışıklık sistemi bu savunma mekanizmasını kendisinden olanı ve olmayanı ayırt ederek gerçekleştirir. Bir diğer deyişle, bağışıklık sistemi dost olanı ve olmayanı ayırt edebilme özelliğine sahiptir.
İmmünite ve İmmün Sistemin Genel Özellikleri
Molekülün immün sisteme yabancı olması immün sistem aktivasyonu için yeterli değildir. Dolayısıyla her antijen bir immünojen, yani salgısal ve hücresel immün sistemi uyarabilen bir molekül değildir.
İmmün sistem birbirinden farklı ancak birbirine sıkı sıkıya bağlı iki sistemden oluşur.
Doğal (Doğuştan) İmmünite: Hızlı, özgül olmayan yanıt. Bariyerler (deri, mukoza), fagositik hücreler (nötrofiller, makrofajlar) ve inflamatuar yanıtla çalışır.
Kazanılmış (Edinsel) İmmünite: Yavaş, özgül yanıt. Lenfositler (T ve B hücreleri) ve antikorlar üzerinden işler. Hafıza özelliği vardır.
Doğal ve Kazanılmış İmmün Yanıt
Doğal ve kazanılmış immün yanıtlar rol alan hücre grupları, proteinler ve çözünür faktörler, reseptörler, etki mekanizmaları bakımından farklılıklar gösterir. Ancak bu geniş farklılıklara karşın hem doğal hem de kazanılmış immün yanıt birbirinden ayrı düşünülemez.
Doğal İmmün Yanıt
Doğal immün yanıtın ilk görevi mikroorganizmalara karşı ilk savunmayı gerçekleştirmektir. İkinci görevi ise, kazanılmış immün yanıtı uyarmaktır.
PAMP'lar (Patojenle İlişkili Moleküler Kalıplar) ile aktive olur.
PRR'lar (Kalıp Tanıma Reseptörleri) patojenleri tanır. Hücre ile ilişkili PRR’ler nötrofiller, makrofajlar, dendritik hücreler, lenfositler, endotel ve epitel hücrelerde bulunur.
Doğal immün yanıtın parçaları iki ana başlık altında toplanabilir. Bunlar;
Dış savunma: Deri, mukoza, lizozim gibi enzimler.
İç savunma:
a. Dolaşımda ve dokularda yer alan hücreler
Epitel doku ve bazı lökositler antimikrobiyal özelliklere sahip peptidler üretirler. Bu peptid grubu içerisinde defensinler ve katelisidinler önemli bir yer tutar. Defensinler, mukozal yüzey epitel hücrelerinde, nötrofillerde, doğal öldürücü hücrelerde ve sitotoksik T- lenfositlerce üretilirken; katelisidinler, çoğunlukla nötrofiller, deri, GIS ve RIS mukozasındaki değişik epitel hücrelerince üretilir.
b. Dolaşımda yer alan proteinler
C-reaktif protein, serum amyloid A, kompleman proteinleri, mannoz bağlayıcı protein, alfa1 antitripsin, fibrinojendir
c. Sitokinler
Kazanılmış İmmün Yanıt
Kazanılmış immün yanıt farklı antijenik yapıları tanıyabilmesi ve mikrobiyal ajan ile ikinci kez karşılaşmasındahızlı, daha fazla ve yanıtın etkinliği bakımından birinci karşılaşmadan farklı reaksiyon verebilme gibi önemli özellikleri bulunmaktadır.
Kazanılmış İmmün Yanıtın Hücreleri
Kazanılmış immün yanıtta rol alan hücreler temel olarak;
1. Lenfositler
T-lenfositler; kemik iliğinden kök alıp timusta farklılaşan lenfoid seri hücreleridir. Kazanılmış immün yanıtın temeli olan kendini oluşturan bileşenler ile potansiyel patojenler arasındaki moleküler ayrımı yapabilmesi özelliği ağırlıklı olarak T lenfositlerin sorumluluğundadır.
B-lenfosit; kemik iliğinden kök alıp burada farklılaşan lenfoid seri hücresidir. Olgunlaşmış tüm B-lenfositleri yüzeylerinde IgM ve IgD izotipinde antikor bulundurur. Bu yüzey immünoglobulinleri, antijenle temas gerçekleştiğinde B hücrelerine birincil aktive edici sinyali sağlar.
2. Antijen Sunucu Hücreler (ASH), immün sistem içerisinde etkin olan ASH’ler dendritik hücreler, makrofajlar ve B-lenfositler sayılabilir.
3. Antijeni yok edebilen etkin hücreler.
Kompleman Sistemi ve Özellikleri
Kompleman sistemi; 3 adet birbirinden farklılık gösteren aktivasyon yolağı, bu yolakları aktive ve inhibe eden proteinlerden oluşur.
Klasik Kompleman Yolağı
Klasik kompleman yolağı; komplemanı tetiklemek için antikorun rol aldığı bir yolaktır. Bununla birlikte, tüm immünglobulinler bu yolu aktive edemez. Aktive edebilenler IgM, IgG1, IgG2 ve IgG3’üdür.
Alternatif Kompleman Yolağı
Kompleman sisteminde doğal immün yanıtın bir parçası olan, alternatif kompleman yolağıdır. Alternatif yolağın aktivasyonunda, klasik yolakta olduğu gibi bir antikor molekülüne ihtiyaç yoktur. Patojenik ve patojenik olmayan moleküller bu yolağın aktivasyonunda rol alır. Bu yol, patojenlere karşı erken bir savunma olarak önemlidir.
Lektin Yolağı
Doğal ve kazanılmış immün yanıt arasında ek bir bağlantı sağlar. Lektinler karbonhidratlara bağlanabilen
proteinlerdir. Bu yolakta mikrobiyal hücre duvarlarının ortak bileşenleri olan ancak insan hücre yüzeyinde bulunmayan karbonhidrat dizilerini tanınmasını içerir.
Sitokinler
Sitokinler, doğal ve kazanılmış immün yanıtı düzenleyen küçük, çözünür proteinlerdir. Farklı hücre tipleri tarafından üretilen bu kimyasal haberciler, önceden sentezlenip depolanmış moleküller değildir, hücre aktivasyonunu takiben sentezlenir. Hücre yüzeyindeki özgül reseptörlerine bağlanması sonrası aktivasyon yoluyla hematopoetik ve immün sistem üzerinde etki gösterirler. İmmün sistemde bu moleküllerin üretimi, patojenlere ait yapısal ünitelerin tanınması veya doğrudan etkisi ve lenfoid hücrelerin antijenleri tanıması yoluyla gerçekleşir.
Sitokinlerin 3 farklı etki alanı bulunur. Bunlar otokrin etki, parakrin etki ve endokrin etki olarak sıralanabilir. Sırasıyla otokrin etki, sitokinlerin üretildikleri bölge hatta üretildikleri hücre üzerine etki etmesidir. Parakrin etkide sitokinler üretildikleri bölge civarındaki hücrelere etki ederken endokrin etkide üretilen sitokin dolaşıma geçerek uzak mesafelerdeki hücrelere etki eder.
İnterlökin-1 (IL-1)
IL-1 makrofajlar, monositler, dendritik hücreler, keratinositler, epitel ve endotel hücreler tarafından sentezlenir. Bu hücrelerden üretimi bakteriyel ürünler ve tümör nekrozis faktör gibi sitokinlerin varlığı ile gerçekleşir. İnterlökin 1 alfa ve interlökin-1 beta olmak üzere iki farklı polipeptitten oluşur.
Tümör Nekrozis Faktör (TNF)
Diğer bir ismi tümörde nekroza neden olan serum faktörüdür. Gram negatif (Gr-) bakterilere ve diğer mikroorganizmalara karşı akut inflamatuar yanıtın uyaranıdır ve enfeksiyonların birçok sistemik komplikasyonundan sorumludur. Ana hücre kaynağı mononükleer fagositer hücrelerdir. Ayrıca; antijen ile uyarım sonrası T-lenfositler, NK hücreleri ve mast mast hücrelerince de üretilir.
İnterlökin-6 (IL-6)
Fagositer hücreler, fibroblastlar, damar endotel hücreleri, aktive T-lenfositler başlıca kaynak hücrelerdir. Hem doğal hem de kazanılmış immün yanıt üzerinde etkilidir.
İnterlökin-2 (IL-2)
Aktive T-lenfositler tarafından salgılanır ve etkisini T- lenfosit aktivasyonunda yaklaşık 4 saat sonra gösterir. T- lenfositler üzerindeki otokrin etkisi nedeniyle, CD4+ ve CD8+ T-lenfosit aktivasyonu için gereklidir. Bu nedenle T- lenfosit büyüme faktörü olarak da bilinir.
İnterferonlar (IFN)
Genellikle viral enfeksiyonlara yanıt olarak ve T-lenfosit farklılaşması amacıyla üretilen bir grup protein olan IFN’ler tip1 ve tip 2 olmak üzere iki geniş gruba ayrılır.
Lenfoid Sistem
Lenfoid sistem lenfositlerin gelişip farklılaştıkları ve aktivasyon için antijenle yüklü ASH’ler ile karşılaştıkları organlardır.
Primer Lenfoid Organlar
Kemik İliği
Tüm lenfositler, başlangıçta gelişmekte olan embriyonun yolk kesesinde görülen ve daha sonra fetal karaciğerde bulunan pluripotent özellikteki hematopoietik kök hücrelerden kaynaklanır. Doğum sonrası bu görevi kemik iliği üstlenir.
Timus
T-lenfositler kendilerini tanımlayacak olan özellikleri timusta edinirler. Küçük, düz, çift loblu, göğüs kafesinin arkasında yer almaktadır.
Sekonder Lenfoid Organlar
Sekonder lenfoid organlara göç eden lenfositler dolaşıma karıştıktan sonra periyodik olarak bir sekonder lenfoid organdan diğerine geçer. Sekonder lenfoid organlar arasında dalak, lenf düğümleri, bademcikler, apandisit, bağırsaklardaki Peyer plakları ve diğer mukozayla ilişkili lenfoid doku (MALT) bulunur.
İmmünoglobulinler
Yapı ve Fonksiyonları
İmmünoglobulinler, kanın serum kısmında bulunan glikoprotein yapıda moleküllerdir. Yapısal ve fonksiyonel özelliklerine göre birkaç sınıfa ayrılır. İmmünoglobulinler iki özdeş hafif (L) zincire kovalent olarak bağlı iki özdeş ağır (H) zincirden oluşur.
Farklı Görev ve Yapıdaki
İmmünoglobulin İzotipleri Bulunmaktadır
İmmünoglobulin yapısında kappa(κ) ve lambda(λ) olmak üzere iki tipte hafif zincir yer almaktadır. Bir immünoglobulin üzerinde ya kappa ya da lambda hafif zinciri bulunur. Ağır zincirler daha fazla çeşitlilik gösterir. Memelilerde asıl ağır zincir izotipleri Mu (μ), Delta (δ), Gamma (γ), Alpha (α) ve Epsilon (ε)’dur.
Büyük Doku Uygunluk Kompleksi ve Antijen Sunumu
T-lenfositleri; antijenleri dendritik hücre, makrofaj ve B- lenfosit yüzeyindeki Büyük Doku Uygunluk Kompleksi (MHC) reseptörlerine tutunmuş antijenik peptidlerin, T- hücre reseptörlerine sunulması sonrası tanıyabilir. Bu ilişkide, MHC moleküllerinin fizyolojik fonksiyonu, antijenik peptid yapıların T-lenfositlere sunumudur.
MHC Moleküllerini Özellikleri
Antijen sunumunda görev alan MHC-I ve MHC-II 2 farklı polipeptid zincirinden oluşmaktadır. MHC-I yapısı bir adet
α zincirine ek olarak yapının stabilizasyonundan sorumlu bir adet β2 mikroglobulin zinciri içerir. MHC-II yapısı ise α ve β olmak üzere iki adet zincirden oluşur.
MHC Sınıf-I Molekülünün Görevi
Hem sınıf I hem de sınıf II molekülleri granüllü endoplazmik retikulumda sentezlenir ve bir süre endoplazmik retikulum zarına bağlı kalırlar. Ancak Sınıf I molekülleri hâlâ endoplazmik retikulumdayken peptitlere bağlanır. Aslında bu bağlanma, sınıf I α-zinciri ile β2- mikroglobulin arasındaki ilişkinin stabilizasyonuna yardımcı olur.
MHC Sınıf-II Molekülünün Görevi
Sınıf I moleküllerinin aksine, sınıf II moleküllerinin, peptitlere bağlanabilmesi için endoplazmik retikulumdan (ER) endozomal bir bölmeye taşınması gerekir. Endositoz yoluyla hücre içine alınan patojen hücre içerisinde asiditesi artan pH’da vakuollere aktarılarak peptit yapılarına indirgenir.
Kazanılmış İmmün Yanıt Hücrelerinin Aktivasyonu
T-Lenfosit Aktivasyonu
Tüm T-lenfositler aktivasyon için, T hücre reseptörlerine ASH’lerin MHC-peptid kompleksinin sunumu gereklidir. Bu sunum T-lenfosit aktivasyonunda birinci sinyali oluşturur ve bu sinyal T-lenfosit aktivasyonu için bir gereklilik olmasına karşın tek başına da yeterli değildir. T- lenfosit, antijen sunan bir hücrede bulunan yardımcı uyarıcı sinyallere ihtiyaç duyar.
T-lenfosit aktivasyonu sürekli gerçekleşmez. İmmün sistem ya etken faktör ortadan kaldırıldığında ya da aşırı düzeyde T-lenfosit aktivasyonu gerçekleştiğinde, aktivasyon için gerekli olan yardımcı moleküllerin ifadesini azaltır.
B-Lenfosit Aktivasyonu
Aşılama sonrası etkin antikor yanıtının oluşabilmesi ve patojenlerin etkili nötralizasyonu için yüksek afiniteli antikorların oluşturulması gerekir. Bu da, B-lenfositlerin aktivasyonu ve bu aktivasyonda T-lenfositlerin yardımı ile gerçekleşir. B-lenfosit aktivasyonu hem T hücre bağımlı hem de T-hücre bağımsız olarak gerçekleşebilir.
B-lenfosit aktivasyonunda antijen yapısı da önemlidir. T- lenfositten bağımsız antijenler genel olarak polisakkaritler, membran ile ilişkili glikolipid yapılardır. Bu tip antijenler B-lenfosit aktivasyonunda T-lenfositlere ihtiyaç duymazlar.
Protein yapıdaki T-lenfosit bağımlı antijenlere karşı antikor yanıtı için yukarıda bahsettiğimiz gibi yardımcı T- lenfositlerin antijeni tanıması ve antijene özgü B-lenfosit ve T-lenfosit varlığı gereklidir. Burada yardımcı T- lenfositlerin işlevleri genel olarak şunlardır:
1. Salgıladıkları sitokin tiplerine göre B-lenfositlerin klonal çoğalmasını sağlamak,
2. B-lenfositlerde hangi izotipte antikor üretileceğinin belirlemek
3. Üretilecek antikorların afinite olgunlaşmasını sağlamak
4. B-lenfositlerin hafıza B-lenfositlerine farklılaşmasını sağlamak
Aşılar
Aşılar verildikleri organizmada bağışıklık sistemini uyararak onları patojenlere karşı aktif bağışık duruma getiren biyolojik ve biyoteknolojik maddelerdir.
Aşı türleri klasik aşılar ve yeni tekniklerle üretilen aşılar olmak üzere iki başlık altında toplanabilir.
Klasik aşılar, canlı aşılar ve ölü (inaktif) aşılar ve patojenlerin ürünleri olan toksinlerden üretilen aşılar olmak üzere 3 türdür.
Canlı aşılar; hastalık etkeni olan patojenin laboratuvar ortamında patojenin üremesi ve gelişmesi için gerekli optimum şartlar sağlanarak, mikroorganizmanın uzun pasajlar sonrası üretilmesi ile elde edilir.
Ölü aşılarda, kimyasal ve fiziksel yöntemlerle inaktive edilmiş mikroorganizmalar immünizasyon için antijen kaynağıdır. Bu noktada öldürülen patojenin antijenik yapısını koruduğu kesinlikle teyit edilmelidir.
Toksin aşılar, toksin üreten bakterilere karşı immünizasyonda, toksinin laboratuvar ortamında üretilmiş sonrası laboratuvar ortamında yapılan deneysel uygulamalar sonrası en uygun dozda kullanılması ile bağışıklama sağlanabilir.
Aşılamada İmmünizasyonu Etkileyen Faktörler
Aşılama ile oluşacak antikor miktarı değişik faktörlerden etkilenir. Aşılama öncesi dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır:
1. Aşının muhafazası: Aşı muhakkak uygun ortamda saklanmalıdır. Aşının taşınması ve teslim alındıktan sonra muhafazasında soğuk zincir uygulamasına dikkat edilmelidir.
2. Aşılanacak hayvanın yaşı: İmmünolojik olgunluğa erişmiş olan hayvanların kendi hücre, doku ve organlarına zarar verecek reaksiyonlar geliştirmeleri beklenmezken kendisine yabancı moleküllere karşı immün yanıt geliştirirler.
3. Maternal antikor varlığı: Aşılama zamanında dikkat edilmesi gereken bir diğer nokta da aşı uygulanacak hayvanın dolaşımında aynı aşı etkenine karşı anneden geçen antikorun bulunup bulunmadığının araştırılmasıdır. Dolayısıyla aşılanacak hayvanın annesinin aşılamaya neden olan etkene maruziyeti, ne zaman aşılandığı araştırılmalıdır.
4. Uygulanacak olan aşının dozu: Aşılamada kullanılacak olan doz ne çok fazla olmalı ne de çok az
olmalıdır. Yeterli dozda aşı kullanılmaması yetersiz antikor titresinin oluşumuna neden olacaktır. Yüksek dozda aşı uygulanması ise canlı da immünolojik yorulma adını verdiğimiz reaksyon sonucu immün yanıtsızlığa neden olur.
5. Aşının veriliş yolu: Çoğunlukla parenteral yol yani deri altı, kas, periton, damar, deri içi yollardan aşılama gerçekleştirilir. Oral yol ile yapılan immünizasyonda tolerans gelişimi gerçekleşebileceğinden tercih edilen bir uygulama değildir. Aşının bir tedavi seçeneği değil bir korunma seçeneği olduğu asla unutulmamalıdır (Aydın, 1990; Roth, 2011).